銀屑病治療進(jìn)展

                         李維云 喬樹芳 毛舒和 劉 棟

 

    銀屑病為一原因不明的慢性皮膚病，它的發(fā)生和發(fā)展主要與感染、內(nèi)分泌、代謝障礙、免疫異常、多基因遺傳和精神等因素有關(guān)。近年來隨著對其病因認(rèn)識的深入，銀屑病的治療也取得較大進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

 

1．1 抗細(xì)菌治療

    咽喉部鏈球菌感染是誘發(fā)急性點(diǎn)滴型銀屑病的重要因素。_Tokyura等體外測定外周血單核細(xì)胞對鏈球菌超抗原的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)局部鏈球菌感染可釋放超抗原，引起相關(guān)T細(xì)胞暫時(shí)性活化。Valdimarsson等也認(rèn)為銀屑病是一種由于T細(xì)胞對鏈球菌M 蛋白和角蛋白的反應(yīng)而引起的自身免疫性疾病，對于鏈球菌所誘發(fā)的點(diǎn)滴型銀屑病的發(fā)病機(jī)制，Valdimarsson等認(rèn)為M蛋白、致熱外毒素等超抗原成分可通過與T細(xì)胞受體(TCR)vB區(qū)結(jié)合，直接活化T細(xì)胞，有類似致分裂原的作用，導(dǎo)致點(diǎn)滴型銀屑病的發(fā)生。有學(xué)者通過免疫印跡法尋找銀屑病患者和正常對照血清中抗鏈球菌致熱原M一5抗體，發(fā)現(xiàn)所有點(diǎn)滴型銀屑病患者血清中均存在lgG抗體，該抗體可識別3種14～70KD的蛋白，而正常對照和其他類型的銀屑病不與這些蛋白結(jié)合。間接免疫熒光法發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損處存在自身抗體，該抗體不能識別正常皮膚或非銀屑病患者的皮膚。這些結(jié)果都證實(shí)鏈球菌感染參與了點(diǎn)滴型銀屑病的發(fā)病過程。最近研究還發(fā)現(xiàn)咽喉部鏈球菌感染也是慢性斑塊性銀屑病加重的重要因素，認(rèn)為早期治療感染有益于慢性銀屑病的治療。青霉素和紅霉素聯(lián)合治療(單獨(dú)青霉素易產(chǎn)生耐藥，且難以消除慢性帶菌狀態(tài))可收到良好效果。有報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類SDZ281—240可使銀屑病紅斑和浸潤程度明顯減輕，l0天內(nèi)皮損完全消退。對治療頑固性斑塊狀銀屑病有良好效果。

 

1．2 抗真菌治療有

    學(xué)者對25例甲改變的銀屑病患者，取病甲遠(yuǎn)端下方取材，真菌鏡檢4例陽性，培養(yǎng)6例陽性的標(biāo)本中均見到PAS陽性菌絲和孢子。有文獻(xiàn)表明銀屑病患者甲真菌病發(fā)病率較其他病合并甲真菌病的發(fā)病率高，在治療時(shí)需同時(shí)給予抗真菌治療。有人用酮康唑治療4例頭部頑固性銀屑病獲得了成功。在銀屑病的治療中對60例采用伊曲康唑治療，每日午餐后服0．2，連服4周，停一周再服4周停2周，結(jié)果其總有效率達(dá)94．7％，治愈率為23．7％(編者按：在實(shí)驗(yàn)室檢查無真菌感染依據(jù)時(shí)，不應(yīng)將此作為銀屑病的常規(guī)治療)。有人對銀屑病患者皮膚鱗屑真菌進(jìn)行了分離并進(jìn)行流式細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮損處真菌陽性率與非皮損處陽性率有顯著性差異(P<0．01)，在銀屑病組82例中有59例培養(yǎng)出糠秕孢子菌，對照組40例中僅有9例陽性，說明真菌特別是糠秕孢子菌在銀屑病患者的皮膚上都較正常人高，對銀屑病的發(fā)病有一定影響。

 

    阿維A酯可有效治療各型重癥銀屑病，采用初始劑量l0～25 mg／d，后逐漸加量至達(dá)到滿意的療效后可減量維持，一般達(dá)最佳療效需數(shù)周的時(shí)間，但注意不可減量過快或過早，否則易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。對膿皰型(PP)比慢性斑塊狀及紅皮病型(PE)更有效，同樣治療過程中不可減量過快或過早。用法：泛發(fā)性PP：阿維A酯0．5～1 mg／(kg·d)，結(jié)合外用藥可增效；關(guān)節(jié)病型銀屑病(PA)參照PE用法；斑塊狀銀屑病：阿維A酯0．75～1．2 mg／(kg·d)；聯(lián)合療法：前述3種維A酸加紫外線可增效及減少本身用藥。阿維A酯還可聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素、蒽林，聯(lián)合內(nèi)用甲氨蝶呤(MTX)及羥基脲等。副作用為：粘膜、皮膚干燥，掌跖、指尖脫屑，皮膚脆性增加及易挫傷，脫發(fā)，鼻衄，骨關(guān)節(jié)痛，眼刺激，甲變化，致畸。另外，口服阿維A時(shí)不能飲酒，因?yàn)樗�與乙醇作用重新酯化成阿維A酯。與四環(huán)素、米諾環(huán)素合用增加假腦瘤的危險(xiǎn)性。對重癥銀屑病聯(lián)合用藥方案有維A酸加環(huán)孢素A、維A酸加甲氨蝶呤、阿維A(新體卡松)加PU—VA、維A酸加UVB。Muchenberger報(bào)告口服阿維A聯(lián)合PUVA沐浴的方法，治療4例嚴(yán)重型銀屑病皮損改善率均在90％以上，隨訪3月，末見復(fù)發(fā)。未見明顯副作用。美國銀屑病治療中心提出聯(lián)合用藥的方案分為三個(gè)階段，第一階段為快速清除階段，用較大劑量環(huán)孢素?cái)?shù)周至數(shù)月，然后進(jìn)入過渡階段，即逐漸加入維A酸(依曲替酸)，尋找到最大耐受量后逐漸撤出環(huán)孢素A，最后進(jìn)入維持階段，即只用維A酸維持。若再復(fù)發(fā)則加用PUVA或UVB。維A酸也可外用。外用維A酸的藥代動力學(xué)明顯優(yōu)于系統(tǒng)用維A酸，它們定向作用于分子靶位，較系統(tǒng)用藥毒性大為減輕。在表皮中有維A酸-／(RAR7)受體故外用表皮中多，給藥后表皮呈陡梯狀，且易溶于皮脂，經(jīng)皮滲入少，真皮中進(jìn)入少，血液中無，系統(tǒng)中擴(kuò)散少。0．05％～0．1％的他扎羅汀(Tazarotene)軟膏外用對斑塊性銀屑病療效顯著，0．1％ 的他扎羅汀起效早于0．05％的濃度，但停藥后維持時(shí)間較短：而與糖皮質(zhì)激素相比維持時(shí)間稍長。治療過程中約有22．2％～33％的患者會出現(xiàn)輕中度燒灼感、瘙癢、刺痛感和紅斑。

 

    甲氨蝶呤(MTx)適用于中到重度尋常型(PV)及其他型銀屑病。1971年美國FDA批準(zhǔn)可治療嚴(yán)重的銀屑病，包括銀屑病性甲一皮膚肥厚一骨膜炎。目前仍然是歐美治療重癥銀屑病的首選藥物。在關(guān)節(jié)型銀屑病患者輕型可采用非甾體抗炎藥，中型可選用柳氮磺胺吡啶和金鹽，嚴(yán)重毀壞性關(guān)節(jié)炎可用MTX。其新的用藥準(zhǔn)則是更重視藥物肝毒性的監(jiān)測。忌用于肝、腎和血液病患者，或孕婦、哺乳婦女和育齡期男子。當(dāng)用藥總量達(dá)1．0～1．5 g時(shí)需做肝活檢，此時(shí)是停藥的最合理時(shí)間，因?yàn)榇藭r(shí)是肝慢性毒性的開始。MTX累積量與肝臟損害病理變化的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。治療開始前應(yīng)詢問酗酒史，持續(xù)性肝功能異常、患過乙、丙型肝炎、肝毒用藥史、糖尿病。用藥后應(yīng)每周查一次血常規(guī)，1～2個(gè)月查一次肝功能，4～6個(gè)月查一次腎功能。絕大多數(shù)常用的非甾體抗炎藥可降低MTX腎清除率，增高其濃度，劑量過大可引起MTX中毒，因此應(yīng)避免MTX與非甾體抗炎藥同時(shí)應(yīng)用。

 

    環(huán)孢素A(ciclosporin A，CSA)是一種較強(qiáng)的免疫抑制劑。近年許多研究已證實(shí)其治療銀屑病的效果。CSA有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而降低中性粒見異常。細(xì)胞趨化性等作用。CSA對銀屑病療效肯定，但需維持治療，適用于嚴(yán)重銀屑病。也有人認(rèn)為可將該藥作為交替療法的維持藥之一，療程可達(dá)2年以上。在嚴(yán)重銀屑病準(zhǔn)備更換其它療法時(shí)應(yīng)用CSA，病情反跳。用法：CSA，5 mg／(kg·d)，每日1次或分2次口服。超過標(biāo)準(zhǔn)體重者按標(biāo)準(zhǔn)體重給藥。癥狀控制后，按0．5～1,mg／(kg·d)劑量遞減率減量，直到最低有效劑量維持治療。不良反應(yīng)：主要為腎毒性，有研究指出環(huán)孢素長期使用引起腎小球?yàn)V過率下降25％，僅部分可逆，并與劑量和藥物峰值相關(guān)。因腎損害由慢性技不可逆的危險(xiǎn)，故環(huán)孢素治療銀屑病時(shí)療程不要超過2年。高血壓、高血鉀，感覺異常，震顫，感覺遲鈍或過敏，頭痛，齒齦增生，膽固醇和甘油三酯升高，多毛癥，惡心，厭食，腹瀉及少見的惡性腫瘤等。地塞米松、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、利福平可降低CSA水平。                       

 

5 雷公藤多甙                                          

    雷公藤多甙具有抗炎及抑制細(xì)胞和體液免疫的功能。本藥不產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素類藥物的諸多副作用，對于輕癥患者可以首選雷公藤多甙或DDS，作者認(rèn)為雷公藤多甙制劑對各種嚴(yán)重型銀屑病均有肯定效果，且有見效快、副作用小、服用方便等特點(diǎn)，對病程短、未經(jīng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療的病例可首選雷公藤多甙進(jìn)行治療：雷公藤多甙對生殖細(xì)胞有毒性并能引起白細(xì)胞下降，停藥后能逐漸恢復(fù)，為安全考慮，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察其副作用，定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝、腎功能。             

 

 

6 鈣泊三醇                                    

    鈣泊三醇(CPT)近年來已成為治療尋常型銀屑病的一線藥物。它主要作用是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制花生四烯酸從中性多形核粒細(xì)胞的釋放和這些細(xì)胞的游走．使表皮和真皮炎癥浸潤減輕，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，可直接抗炎。系統(tǒng)應(yīng)用迅速代謝失活，因此不適于口服。 Highton對美國lO個(gè)研究中心的247例銀屑病患者用雙盲法觀察外用CPT的療效，經(jīng)8周治療后，CPT組有70％ 的患者獲≥75％的改善，而外用基質(zhì)組僅19％獲同樣的改善．認(rèn)為CPT治療慢性中等度銀屑病的療效顯著。在安全性方面，外用CPT搽劑治療頭皮銀屑病，治療過程中末發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能等異常改變。有學(xué)者對靜止期斑塊狀銀屑病，每天外用兩次CPT，治療期間監(jiān)測血鈣及其鈣代謝產(chǎn)物，均未見異常。

 

    該藥主要成分為活性多肽、氨基酸、微 量元素及活性增效劑B胡蘿卜素，其作用機(jī)制可能通過調(diào)解人體表皮角質(zhì)形成細(xì)胞可能防止增殖與分化，維持人體蛋白代謝及多種微量元素平衡、改善微循環(huán)等發(fā)揮治療作用。一般在7～lO天開始見效，表現(xiàn)為大面積脫屑，皮損變薄，多數(shù)患者在5～l2周可達(dá)臨床痊愈。不良反應(yīng)有皮膚粘膜干燥和瘙癢，可能與B胡蘿卜素有關(guān)。有人用迪銀片治療尋常型銀屑病100例。服藥8周，以PASI法評分檢驗(yàn)，結(jié)果l5例治愈 (15％)，顯效6ID例(60％)，有效l8例 (18％)，無效7例(7％)，總有效率為93％。

 

    PUVA治療銀屑病分為兩個(gè)階段：消除皮損階段和維持治療階段。消除皮損階段UVB開始劑量在美國一般根據(jù)皮膚光敏類型的分級來確定。而歐洲則根據(jù)最小PUVA 引起的紅斑反應(yīng)高峰一般在48小時(shí)，并可延遲到96小時(shí)，UVA輻射可達(dá)真皮，引起較UVB更強(qiáng)烈和更持久的紅斑反應(yīng)。為此美國目前主張每周治療2～3次，在皮損消退90％以上時(shí)，可進(jìn)入維持治療階段。維持治療用于皮損活動明顯，過去有PUVA治療史者。需要至少2個(gè)月的維持治療，每周至每月照射1次。如復(fù)發(fā)應(yīng)增加照射頻率。對皮損穩(wěn)定患者不作維持治療。PUVA能抑制表皮細(xì)胞DNA合成及抑制細(xì)胞分裂，因此細(xì)胞增值率降低。美國l6個(gè)中心用PUVA治療銀屑病l 380例，每周3次，最終量l3．5 J／cm ，平均累積量253 J／cm ，有效率為歐洲l8個(gè)中心用PUVA治療銀屑病3 136例，每周4次，最終量6．73 J／cm ，平均累積量103．3 J／cm ，有效率94．5％。窄譜UVB(narrow—band UVB)治療銀屑病特別是斑塊狀銀屑病療效明顯優(yōu)于UVB。此外，PUYA還可以與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 (但復(fù)發(fā)率高)、與蒽林外用聯(lián)合、與鈣泊三醇外用聯(lián)合、與MTX聯(lián)合、與維A酸等聯(lián)合使用。PUVA急性副作用為疼痛性紅斑和水腫，癢。長期應(yīng)用致癌的問題已有報(bào)道。曾有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)銀屑病患者過去沒有用過PUVA，但由于較多的患者為白皮膚和暴露于其他致癌因素：如日光、13光燈和光敏藥物，有患皮膚癌的危險(xiǎn)。一項(xiàng)4 799例患者進(jìn)行PUVA治療的調(diào)查中，男性患者接受200次以上的治療后，皮膚鱗癌發(fā)生的危險(xiǎn)和PUVA的治療劑量正相關(guān)。PUVA治療可能有一個(gè)閾值，估計(jì)為200次或1 500 J／cm2。超過值后PUVA就能直接誘發(fā)腫瘤。此外，PUVA治療的病人服用磺胺藥、四環(huán)素類、磺胺脲化合物、氯噻嗪、利尿藥、萘啶酸等光活性藥物引起紫外線灼傷者比未服光活性藥物者多2倍。

 

    近年來隨著銀屑病免疫病理機(jī)制研究的不斷深入和基因工程技術(shù)的突飛猛進(jìn)，已研制或正在研制一批針對銀屑病免疫學(xué)異常的生物制劑。這些生物制劑根據(jù)作用環(huán)節(jié)目前大致可分為直接殺傷致病T細(xì)胞、抑制T細(xì)胞活化和遷移、促使免疫偏向及阻斷炎癥性細(xì)胞因子活性4類：直接殺傷致病T細(xì)胞的藥物有DAB389IL一2、LFA一3Tip、MEDI一507和Hum291，它們分別針對T細(xì)胞表面的IL一2R、CD2和CD3分子，通過凋亡或非凋亡機(jī)制誘導(dǎo)致病T細(xì)胞死亡。抑制T細(xì)胞活化和遷移的藥物有efal—izumab、daclizumab、OKTcdr49和CTLA4Ig等。efalizumab是一種針對CDI1a的人源化單克隆抗體，CDIla是T細(xì)胞表面LFA一1的獨(dú)特a鏈，efalizumab與該鏈結(jié)合后可以阻斷T細(xì)胞上LFA一1與抗原遞呈細(xì)胞上的ICAM結(jié)合，從而減弱活化T細(xì)胞所必需的協(xié)同刺激，并阻斷活化T細(xì)胞向病灶遷移：daclizumab是一種人源化抗CD25單克隆抗體，CD25是T細(xì)胞上IL一2受體的a鏈，daclizumab阻斷CD25與IL一2的結(jié)合而抑制T細(xì)胞的活化與增殖。OKTcdr49是一種針對CD4的人源化單克隆抗體，通過與TCR復(fù)合物中的CD4結(jié)合而抑制T細(xì)胞活化。CTLA4Ig是一種可溶性嵌合蛋白，可阻斷CD80和CD86與T細(xì)胞上CD28結(jié)合而抑制T細(xì)胞活化。促使免疫偏向的藥物有血小板生成素和重組人白介素lO，前者可直接作用于巨噬細(xì)胞，減少TNF—a、IL一1B及IL一1204o等炎癥因子的產(chǎn)生，還可抑制IL—l2誘導(dǎo)的IFN一7的合成，阻斷Thl型反應(yīng)，加強(qiáng)Th2型反應(yīng)。后者可促進(jìn)Il型細(xì)胞因子產(chǎn)生、抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制單核巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的抗原能力等。阻斷炎癥性細(xì)胞因子活性的藥物有etanercept和infliximab。二者都是通過與TNF的結(jié)合而抑制該炎癥因子的活性。目前這些藥物已進(jìn)入各期l臨床試驗(yàn)或應(yīng)用階段，并顯示出可喜的治療前景。

 

    在銀屑病的發(fā)病中，已公認(rèn)精神心理應(yīng)激可以促發(fā)或加重銀屑病；同樣當(dāng)皮膚受到局部傷害后(寒冷、外傷、感染)，也可以出現(xiàn)銀屑病皮損(同形反應(yīng))。前者可看作內(nèi)因，后者則為外因，二者均由于神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)失調(diào)而誘發(fā)或加重銀屑病。皮膚內(nèi)感覺神經(jīng)釋放的神經(jīng)肽引起局部神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)而促發(fā)銀屑病。辣椒素可耗竭局部感覺神經(jīng)末梢中的神經(jīng)肽。有人用此治療52例銀屑病，6周后4l例獲顯效。因該藥持續(xù)時(shí)間較短，推薦每日用4次。另外身心的調(diào)節(jié)也是很關(guān)鍵的治療。

 

    文獻(xiàn)報(bào)道較多，主要分為血熱型(進(jìn)行期)清熱涼血，涼血活血湯加減；血燥型(靜止期)滋陰養(yǎng)血，血燥方；血瘀型(退行期)活血化瘀，活血散瘀湯加減。有學(xué)者用涼血活血復(fù)方治療尋常型銀屑病52例，治療4周有效率65％，8周有效率78％ ，且未見明顯副作用。另外有人對l6種中藥提取液觀察了對表皮細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)在較高濃度(50～100 mg／m1)顯示明顯的抑制表皮細(xì)胞增殖效應(yīng)。這些中藥有土茯苓、白芷、川芎、赤芍、當(dāng)歸、生地、板藍(lán)根、白花蛇舌草、大青葉、紅花、丹皮、側(cè)柏葉、莪術(shù)、白蘚皮、紫草、丹參。綜上所述目前國內(nèi)外治療銀屑病的方法眾多，以上所述方法療效確切，是治療銀屑病的重要手段，而在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中，減少或避免上呼吸道的感染，保護(hù)皮膚避免外傷，調(diào)整身心環(huán)境，生活規(guī)律也是不容忽視的。

 

                                    China J Lepr Skin Dis．Aug 2004，Vo1．20，No．4